单人战役是《求生之路2》最经典的模式之一，也是大多数玩家接触这款游戏的起点。在这一模式中，玩家将会控制一位幸存者，与其他三名由电脑AI控制的幸存者一同穿越被僵尸感染的城市、乡村和沼泽等场所，最终抵达安全地区。战役模式由多个关卡组成，每个关卡都有不同的地图和任务，玩家在完成最后的撤离任务后便能完成该战役。
在单人战役中，AI控制的队友会根据玩家的行动进行协作，提供火力支持、分享医疗物资，并在玩家受困时给予援助。这一模式适合希望体验游戏故事和探索游戏世界风貌的玩家。
生存模式是《求生之路2》针对挑战性玩家设计的一个游戏模式。在这一模式下，玩家需要在地图上找到防守阵地，利用地图上的资源——武器、弹药、医疗包和防守用具（如汽油桶、爆炸桶）等为即将到来的无尽僵尸潮做准备。
生存模式的目标是坚持尽可能长的时间。随着时间的推移，僵尸的攻击会越来越猛烈，特殊感染者也会更频繁地出现。这一模式对玩家的应急反应能力和资源管理能力都有很高的要求，是单人游戏时检验自我极限的好方式。
挑战模式是一种节奏较快的游戏模式，玩家需要在限定的时间内从地图的各个角落收集燃油罐来维持发电机的运转。与生存模式相似，挑战模式中玩家将面临源源不断的僵尸袭击，并且需要克服特殊感染者的干扰。
在单人游玩时，电脑控制的队友将协助玩家防守和收集燃料。这一模式考验玩家的策略性布局和快速取舍能力。对于喜欢快节奏且目标明确的玩家来说，挑战模式是一个理想的选择。
由于《求生之路2》支持玩家创造和分享的MOD（修改），因此游戏社区内出现了许多由玩家自行设计的模式。这些模式不仅仅局限于官方的单人战役、生存和挑战模式，更包含了改变游戏规则、增加全新任务和故事情节，甚至是完全不同游戏体验的内容。
某些MOD可能会赋予玩家超越常规的能力，或是重新设计地图和僵尸的行为。还有一些MOD可能会将玩家置于截然不同的游戏世界中，如经典游戏或电影的场景重现。玩家可以在Workshop中选择喜欢的MOD，载入后即可单人体验全新的游戏内容。
对于喜欢单人游玩的《求生之路2》玩家，以下是一些实用的小贴士：
利用好地图环境，如狭窄的走廊和房间可以减少僵尸从多个方向的包围。
学会识别并优先制服特殊感染者，它们往往比普通僵尸带来更大的威胁。
《求生之路2》的单人模式为玩家提供了多种不同的游戏体验，从经典的战役模式到紧张的生存挑战，再到丰富的玩家自定义内容，这些都可以让单人玩家在末日求生的道路上尽情享受紧张刺激的冒险。
